Insulin Resistenz

Die Insulinresistenz ist die Hauptursache für Diabetes Typ 2.

Bei Insulinresistenz ist auf molekularer Ebene die Übertragung des Insulinsignals innerhalb der Zelle gestört. Als Folge werden vermindert Glukose-Transport-Proteine bereit gestellt, über die Glukose in die Zelle eingeschleust wird.
Adipozyten von insulinresistenten Typ-2-Diabetikern sezernieren vermehrt insulinresistenzfördernde Proteine wie Tumornekrosefaktor alpha (TNF-alpha) und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor I (PAI-1). Diese Proteine interagieren mit dem Glukose- und Lipidstoffwechsel und verstärken ihrerseits die bereits bestehende Insulinresistenz.
Vor kurzem wurde im Tierexperiment ein Hormon entdeckt, das ebenfalls von Adipozyten sezerniert wird und offenbar eine Rolle in der Entstehung von Insulinresistenz spielt: Resistin. Reguliert wird die Resistin-Produktion in den Fettzellen über den Kernrezeptor PPAR-gamma. Es gibt ein menschliches Homolog zum Resistin, dessen Gen Chromosom 19 zugeordnet werden kann. Möglicherweise erklärt das Hormon Resistin die Verbindung zwischen Übergewicht und Insulinresistenz.

Erhöhung der Insulinresistenz

Die Insulinresistenz kann auch durch Medikamente  erhöht werden. So kann Cortison als einer der Gegenspieler des Insulins dessen Wirksamkeit abschwächen.

Infektionskrankheiten können die Insulinresistenz deutlich erhöhen. Nicht selten kommt es bei Patienten mit Diabetes im Rahmen von Infekten zu einer Entgleisung des Blutzuckers unter einer sonst stabilen Stoffwechseleinstellung.

Insulinresistenz bedeutet, dass die biologische Antwort auf endogenes oder exogen zugeführtes Insulin vermindert ist, so dass Insulin seine Wirkung an und in der Zielzelle nicht mehr vollständig entfalten kann. Dies betrifft die Insulin-Effekte sowohl auf den Glukose-, Lipid- und Proteinstoffwechsel als auch auf die Gefäße.


Die Reaktion der Bauchspeicheldrüse

Um das verminderte Ansprechen der Zielorgane zu kompensieren, schütten die Inselzellen der Bauchspeicheldrüse vermehrt Insulin aus. Mit dieser Mehrsekretion gelingt es zunächst, den Blutzuckerspiegel im Normbereich zu halten. Irgendwann jedoch – meist nach vielen Jahren unphysiologisch hoher Insulinproduktion – kann die Insulinausschüttung durch die Bauchspeicheldrüse nicht weiter gesteigert werden.


Die gestörte Glukosetoleranz

Wenn die Insulinausschüttung durch die Bauchspeicheldrüse nicht weiter steigerbar ist,  beginnt für viele Patienten das Stadium der gestörten Glukosetoleranz. In dieser Phase sind die Zellen gegenüber Insulin bereits derart resistent, dass der Organismus Glukose-Spitzenwerte nach dem Essen nicht mehr auffangen kann – bis der Nüchtern-Blutzucker schließlich anhaltend hoch bleibt und der Diabetes manifest wird. In dieser Phase stehen die Fettzellen, sowohl subcutan als auch visceral unter
dem jahrelangen Einfluss des anabol wirkenden Insulins. Die Fettzellen nehmen an Volumen zu (Fettgewebshyperplasie). Bei exsessivem Hyperinsulinismus kommt es zu einer zahlenmäßigen Zunahme der Fettzellen (Fettgewebshypertrophie).


Das vermehrte Proinsulin

Unter der massiven Insulinproduktion gerät die Bauchspeicheldrüse sowohl zeitlich wie qualitätiv in Bedrängnis und sezerniert neben dem Insulin zunehmend auch die  Insulin-Vorstufen, das Proinsulin. Erst unter dem Einfluss von Proinsulin werden die Vorläuferzellen des Fettgewebes aus dem Bindegewebe aktiviert und mit veränderter Enzymausstattung zur beschleunigten Ausreifung gebracht. Diese neue Generation von Adipozyten produzieren vielfältige Enzyme und Hormone.  Dies führt zu einer massiv akzelerierten Arteriosklerose infolge Inflammation am Gefäßendothel, massiver Anstieg der Insulinresistenz, Verstärkung der Dyslipidämie, Verstärkung der Insulinresistenz aber auch am Fettgewebe mit der Folge einer gesteigerten Lipolyse, was zu einer Überschwemmung der Leber mit freien Fettsäuren führt. Die klassische Dyslipidämie besteht aus mäßig bis stark erhöhten Triglyzeriden, einem auffallend erniedrigten HDL-Cholesterin und einem in der Regel normal bis leicht erhöhten LDL-Cholesterin.


Die Insulin Sekretionsstörung

Wenn man das Stadium der vermehrten Proinsulin Sekretion erreicht hat lässt sich meist auch eine Insulin-Sekretionsstörung nachweisen, die durch von der Norm abweichende Sekretionsmuster gekennzeichnet ist. Der Betazell-Defekt kann im weiteren Verlauf schließlich in einem Sekretionsversagen münden. Die Frage, ob und wie eine durch Insulinresistenz hervorgerufene jahrelange Hypersekretion von Insulin zu einem Sekretionsdefekt führt, ist noch nicht abschließend geklärt. Insulinresistenz und Insulinsekretionsstörung können sich dabei prinzipiell gegenseitig bedingen.
Eine Reihe von Studien weist jedoch darauf hin, dass die Insulinresistenz eine Sekretionsstörung nach sich zieht. Andererseits geht eine Insulinresistenz nicht in jedem Fall mit der Entwicklung eines Typ-2-Diabetes einher, so dass für die Sekretionsstörung auch ein primärer genetischer Defekt angenommen werden muss. Bei etwa 20% der Typ 2 Diabetiker ist eine primäre Sekretionsstörung ohne vorliegen einer Insulinresistenz anzunehmen. Weiterhin verstärken hohe Glukosespiegel die Insulinsekretionsstörung (Glukosetoxizität): Ebenso wie die Hyperglykämie eine Resistenz der insulinabhängigen Zielgewebe fördert, führt sie über eine Störung der Signaltransduktion auch zu einem Insulinsekretions-Defekt.


Der Glukoseverbrauch

Die Skelettmuskulatur ist für mehr als 80% des peripheren Glukoseverbrauchs verantwortlich. Beim insulinresistenten Typ-2-Diabetiker ist die postprandiale (nach einer Mahlzeit erfolgend) Glukoseaufnahme durch die Skelettmuskulatur eingeschränkt. Ebenso wird die hepatische Glukoseproduktion durch die herabgesetzte Insulinwirkung nur unzureichend supprimiert. Dies führt im Nüchternzustand zu einem weiteren Anstieg der Blutzuckerwerte. Die prädiabetisch mittels Clampverfahren exakt diagnostizierte oder anhand klinisch-anamnestischer Merkmale (z.B. Adipositas, Bewegungsmangel, Hypertriglyzeridämie, Diabetes-Familienanamnese) vermutete Insulinresistenz ist überwiegend eine mangelnde Insulinempfindlichkeit des Skelettmuskels.

Das metabolische Syndrom

Dieses liegt vor, wenn folgende Risikofaktoren bestehen:

• Diabetes mellitus
• Gestörte Glukosetoleranz
• Pathologischer Nüchternblutzucker bzw. Insulinresistenz

Sowie zwei der folgenden Parameter:

• Blutdruck = 140/90 mmHg
• Dyslipidämie: Triglyceride > 1.695 mmol/L und HDL = 0.9 mmol/L (bei Männern) bzw. = 1.0 mmol/L (bei Frauen)
• Viszerale Adipositas: Verhältnis von Taillen- zu Hüftumfang > 0,9 (bei Männern) bzw. > 0,85 (bei Frauen) und/oder ein BMI > 30 kg/m²
• Mikroalbuminurie: Albuminurie über = 20 mg/min oder ein Verhältnis von Albumin zu Kreatinin = 30 mg/g

Die Resistenz des Skelettmuskels gegen die Insulinwirkung, die bereits vor dem Auftreten einer gestörten Glukosetoleranz nachweisbar ist und wahrscheinlich auf genetischen und Umweltfaktoren beruht, gilt als Hauptursache des metabolischen Syndroms. Beim manifesten Typ-2-Diabetes spielt die Insulinresistenz der Skelettmuskulatur weiterhin eine Hauptrolle. Die Muskulatur soll nämlich 80% der postprandial anflutenden Glukose verwerten. Falls sie nur unzureichend in der Lage ist, die anflutende Glukose in die Myozyten aufzunehmen, zu verbrennen (Glykolyse) oder als Glykogen zu speichern (Glykogensynthese), trägt ihre Insulinresistenz maßgeblich zur postprandialen Hyperglykämie bei.


Die freien Fettsäuren im Blut

Die freien Fettsäuren sind ein entscheidender Faktor für die Pathophysiologie der Insulinresistenz. Freie Fettsäuren können aus dem intraabdominellen (viszeralen) Fettgewebe durch Lipolyse kurzfristig in die Blutbahn freigesetzt werden. Normalerweise wirkt Insulin diesem Prozess entgegen. Bei insulinresistenten Personen geht der hemmende Effekt auf die Lipase jedoch bereits frühzeitig verloren, so dass vermehrt freie Fettsäuren in die Blutbahn gelangen. Aus diesem Grund gehört die Hypertriglyzeridämie zu den sehr früh und häufig nachweisbaren Folgen der Insulinresistenz.

Die freien Fettsäuren werden in der Leber zur Synthese triglyzeridreicher Lipoproteine (z. B. triglyzeridreiches LDL-Cholesterin) genutzt. Lipoproteine mit hohem Triglyzeridgehalt werden verzögert abgebaut und zirkulieren daher länger im Plasma. Der Abbau des gefäßprotektiven HDL-Cholesterins findet hingegen beschleunigt statt. Dies führt zur typischen Fettstoffwechselstörung des Typ-2-Diabetikers, die durch erhöhte Triglyzeride und erniedrigtes HDL-Cholesterin gekennzeichnet ist. Auch das LDL-Cholesterin ist bei Typ-2-Diabetikern oft erhöht, allerdings nicht häufiger als bei Nicht-Diabetikern.

An der Skelettmuskulatur bewirken erhöhte Spiegel freier Fettsäuren eine kompetitive Hemmung der Glukoseaufnahme und -verwertung. Darüber hinaus stimulieren sie die Glukoseneubildung in der Leber und hemmen hier auch die Insulinextraktion. Diese Mechanismen führen zu einem weiteren Anstieg des Blutzuckerspiegels.

Hyperglykämie und Hyperlipidämie beeinflussen ihrerseits das Lipidprofil. So können Lipoproteine wie z. B. LDL-Cholesterin trotz normaler Plasmaspiegel ein erhöhtes atherogenes Potential aufweisen. Verantwortlich hierfür sind strukturelle Veränderungen wie Glykierung, Anreicherung mit Triglyzeriden und Oxidation des Proteinanteils: Es entstehen kleinere und dichtere Lipoproteinpartikel. Die kleinen, dichten LDL-Partikel (= Small-dense-LDL) gelten als besonders gefäßaktiv mit hohem atherogenen Potential.


Small dense LDL

Small-dense-LDL-Partikel können leicht das Endothel durchdringen und aktivieren in der Gefäßwand Makrophagen, die sich zu Schaumzellen entwickeln. Ebenso induzieren Small-dense-LDL die Proliferation glatter Muskelzellen und aktivieren Faktoren der Gerinnungskaskade. Das Risiko der Thrombenbildung wird hierdurch erhöht. Small-dense-LDL-Partikel werden bereits ab Triglyzeridspiegeln von 150 mg/dl gebildet. Bei Triglyzerid-Werten > 200 mg/dl zeigen ca. 90% der Diabetiker ein Small-dense-Profil. Damit erhöht sich das atherogene Risiko, auch wenn die LDL-Spiegel im Normbereich liegen.


Auswirkungen auf die Gefäße

Neben den Störungen des Glukose- und Lipidstoffwechsel wirkt sich Insulinresistenz auch direkt an den Gefäßen aus und spielt somit eine entscheidende Rolle bei der Entstehung makro- und mikrovaskulärer Komplikationen.
Aus pathophysiologischer Sicht sind für das hohe kardiovaskuläre Risiko insbesondere die Auswirkungen der Insulinresistenz auf das Gefäßendothel von Bedeutung. Das Gefäßendothel spielt eine zentrale Rolle bei der Modulation von Gefäßtonus, -permeabilität und –Wachstum, der Monozytenadhäsion an der Gefäßwand, der Thrombozytenaggregation und Gerinnung und damit auch der Fließeigenschaften des Blutes.

Der Gefäßtonus wird durch das Gleichgewicht verschiedener parakriner vasodilatatorischer und vasokonstriktorischer Faktoren geregelt, vor allem durch Stickstoffmonoxid (NO) und Endothelin-1. Die Bildung von NO wird durch Insulin gefördert.
Bei Insulinresistenz, d. h. bei verringerter Insulinwirkung, ist die NO-Produktion herabgesetzt. Diese und weitere funktionelle Störungen des Gefäßendothels werden als endotheliale Dysfunktion bezeichnet. Sie begünstigen neben der Vasokonstriktion auch die Proliferation der glatten Gefäßmuskulatur und die Thrombozytenaggregation.
Die endotheliale Dysfunktion gilt als eine der ersten Veränderungen und als einer der Haupt-Katalysatoren im Arterioskleroseprozess. Sowohl bei Diabetikern als auch bei Nicht-Diabetikern korrelieren die funktionellen Störungen des Gefäßendothels signifikant mit dem Vorliegen einer Insulinresistenz.


Ausblick

Insulinresistenz ist vermeidbar und wenn sie bereits vorliegt überwindbar. Damit lässt sich auch in den allermeisten Fällen Diabetes Typ 2 vermeiden und dauerhaft überwinden. Notwendig hierzu sind vor allem Änderungen des Lebensstils und Ernährungsumstellungen.

Insulinresistenz, sowie Diabetes Typ II ist beherrschbar, meistens umkehrbar und vor allem vermeidbar